Tras su paso por la Academia de Letras Castellanas del Instituto Nacional de Chile en 1947, Núñez continúa sus estudios en la Biblioteca del Arsenal y la Ópera, en París, a partir de 1953. También en la capital francesa, diseña los decorados para la obra de Anton Chékhov, Tío Vanya. Retoma su cátedra de profesor en la Escuela de Teatro, en su regreso a Santiago, así como su trabajo como diseñador en el Teatro Experimental. ​

La obra de Guillermo Núñez se ha caracterizado por su amplia capacidad como artista multifacético. A lo largo de su carrera, Núñez se ha dedicado a distintos ámbitos de creación, buscando puntos de encuentro y de integración de las disciplinas.

A través de temáticas que remiten a acontecimientos históricos, guerras, disputas y experiencias personales, y que muestran y denuncian la violencia y destrucción humana, Guillermo Núnez se ha desarrollado en la pintura, el grabado, la serigrafía, la fotoserigrafía, la gráfica, las instalaciones y el arte objetual. Por otra parte, también ha diseñado vestuarios y escenografías para teatro, ópera y ballet, en Chile y en el extranjero. Destaca su participación en la realización de películas, afiches y murales con mensajes políticos, así como su participación en el Teatro Experimental de la Universidad de Chile y la docencia de Teatro en dicha universidad.

Su extensa trayectoria fue reconocida en el año 2007, cuando fue galardonado por el Gobierno de Chile con el Premio Nacional de Artes Plásticas.

Además, la obra de Guillermo Núñez forma parte de importantes colecciones públicas y privadas, entre las que destacan: Museum of Modern Art (MoMA - Nueva York, Estados Unidos), Museo Nacional Centro de Arte Reina Sofía (Madrid, España), Museo de la Solidaridad Salvador Allende (Santiago, Chile), Museo Pushkin (Moscú, Rusia), Museo de Arte Moderno de Bogotá (Bogotá, Colombia), Museo Nacional de Bellas Artes (Santiago, Chile), Museo de Arte Contemporáneo (Santiago, Chile), Wilhelm-Hack-Museum (Ludwigshafen, Alemania), Museo de Arte Moderno de Chiloé (Chiloé, Chile), Art Museum of the Americas (AMA - Washington D.C., Estados Unidos), Oakland Art Museum (Oakland, Estados Unidos), Préfecture de La Seine-Saint-Denis (Bobigny, Francia).